Os cientistas identificaram genéticas circunstâncias sob as quais comuns mutações em dois genes interagem na presença de cocaína para produzir um quase oito vezes maior risco de morte, como resultado de abuso da droga.
Estima-se um em três brancos que morreram da exposição de cocaína é um portador de variantes que fazem abuso de cocaína particularmente mortal.
As variantes são encontradas em dois genes que afetam como dopamina modula a atividade do cérebro. Dopamina é um mensageiro químico vital para a função normal do sistema nervoso central, e cocaína é conhecida para bloquear os transportadores no cérebro absorva dopamina depois de seu lançamento.
Os mesmos genes da dopamina são também alvo de medicamentos para um número de transtornos psiquiátricos. Os pesquisadores dizem que estes achados poderiam ajudar a determinar como pacientes vão responder a certas drogas baseia, também, terem mutações que interagir de maneiras que afetam o fluxo de dopamina e sinalização.
Os cientistas já tinham identificado um total de sete mutações em dois genes relacionados com a dopamina, alguns dos quais estavam ligados ao risco de morte do abuso de cocaína. Anos de estudos de genética molecular mostraram que as mutações tinham funções específicas – uma única variante só foi associada com um aumento de quase três vezes no risco de morrer de abuso da cocaína – e levaram os pesquisadores a hipótese de que as variantes interagiam provavelmente porque os genes se dependiam uns dos outros para um funcionamento adequado.
Uma análise estatística que dissecado as interações complexas entre as variantes combinadas com a exposição de cocaína revelou interações gene-gene-ambiente que iriam aumentar significativamente o risco de morte por abuso da cocaína.
"Encontrar um fator de impacto de 8 apenas nos surpreendeu," disse Wolfgang Sadee, professor de farmacologia e diretor do programa em farmacogenômica na Ohio State University e autor sênior do estudo. "Além disso, o que representa um novo paradigma. Vai em frente, pode-se perguntar se tais interações existem entre variantes que podem ser uma variação normal na população. Esses tipos de interações podem fundamentam a genética do comportamento."
Estas conclusões específicas aplicam-se principalmente aos brancos. Os pesquisadores descobriram que uma combinação diferente de variantes afeta o risco de morte do abuso de cocaína em americanos africanos, e que, nessa população, algumas das variantes tinham propriedades protectoras.
As mutações são principalmente polimorfismos de nucleotídeo único, ou SNPs (pronuncia-se "snips"). Cada gene contém duas formas alternativas – chamadas de alelos – que são funcionalmente idênticos na maioria das pessoas. No entanto, em alguns casos, o nível de atividade ou expressão, de um alelo pode diferir seu alelo de parceiro em um único gene.
Os SNPs descritos aqui são dois genes: o receptor de dopamina D2, que é um alvo para drogas antipsicóticas e do transportador de dopamina DAT, o alvo principal da cocaína e as anfetaminas.
Determinou-se a relevância clínica dos variantes em trabalho anterior, liderado por Sadee que analisou tecidos de autópsia do cérebro humano de pessoas que morreram de overdose de cocaína e de idade-drogas controles.
As variantes identificadas neste trabalho são mais difíceis de detectar e analisar que muitas mutações porque essas variantes não têm nenhum papel na tomada de proteína; eles existem nas regiões mais profundas e muitas vezes esquecidas dos genes. Laboratório de Sadee desenvolveu uma técnica para prever e determinar que suas funções com base em medições de quanto RNA mensageiro, portador da informação genética, cada alelo específico expressa.
Ter um conjunto definido de um número gerenciável de variáveis, em seguida, fez uma análise estatística possível e um passo fundamental para compreender mais plenamente os efeitos das variantes. Primeiro autor Danielle Sullivan, um estudante de doutorado em Bioestatística no estado de Ohio, construiu modelos de regressão logística para Pesquisar os efeitos principais e interações entre as variantes associadas o maior risco de morte de cocaína.
"Uma combinação de variantes acabou por ter um alto efeito sobre o risco de morrer. Isso é chamado epistasia – uma interação gene-gene-ambiente que é vista apenas quando há esse estímulo extra, no caso da cocaína,"disse Sadee. "É um sistema de três vias, que é extremamente complexo, a menos que você sabe de antemão que estas variáveis estão todos relacionadas entre si."
Sadee disse a consideração de como gene-gene-ambiente interações afetar o impacto dos genes única poderia ajudar a resolver o mistério da "hereditariedade ausente." Os cientistas sabem que os genes estão por trás das causas de muitas doenças e condições, mas até à data têm sido incapazes de documentar a história genética completa de qualquer determinada doença.
Mais imediatamente, o que ele descobriu sobre estas variantes é susceptível de aumentar a compreensão dos inúmeros transtornos psiquiátricos e melhorar a eficácia das terapias médicas para estes problemas. Condições relacionadas com dopamina incluem déficit de atenção-hiperatividade, transtorno bipolar, fobias, ansiedade e esquizofrenia.
"A interação gene-gene que nós temos relatado aqui, provocando o que pode ser uma 'tempestade perfeita de dopamina' sob estimulação de cocaína, poderia também contribuir para outras condições e afetam a resposta às drogas como antipsicóticos e anfetaminas," Sadee, disse.
Estudos clínicos, liderados por seu laboratório até agora sugerem que interações gene-gene que ocorrem sem um estímulo ambiental como cocaína aparecem para ajudar a prever a resposta a certos medicamentos.
"Cada gene nos dá novas combinações, cada um tem romance variantes que podem ser testadas dessa forma. "E eles podem ser considerados variações normais – não eles associados um processo de doença, mas se existem diversas variantes, juntos, eles podem empurrar todo este sistema na direção em que torna a doença mais provável ou influencia a resposta individual a circunstâncias como estresse ou drogas, disse Sadee.
Este trabalho foi financiado pelos institutos nacionais de saúde, o Instituto Nacional de Ciências gerais de medicina, do Instituto Nacional sobre abuso de drogas e o centro nacional de ciência translacional avançando (anteriormente o centro nacional de pesquisa de recursos).
Co-autores adicionais incluem Julia Pinsonneault e Audrey Papp do departamento de farmacologia e programa em farmacogenômica; e Hong Zhu e Stanley Lemeshow, do departamento de Bioestatística na Faculdade de saúde pública, todos no estado de Ohio; e Deborah Mash da Faculdade de medicina da Universidade de Miami.
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